La nascita del Brindisi Calcio risale al 1910 con la fondazione del Brindisi Football Team che fu costituita non per per partecipare ad un torneo, ma semplicemente per disputare le partite di calcio contro gli equipaggi delle navi che attraccavano nel porto. La Brindisi Football Team, che nacque per volere di un ufficiale della Marina Militare, non era in realtà una società calcistica, mentre lo divenne ufficialmente nel 1912 con l’incorporazione di Brindisi Football Team nella Polisportiva Brindisi Sport.
Già nel 1913 nel calcio la Polisportiva Brindisi Sport si mette in luce arrivando ad aggiudicarsi il titolo regionale, mentre per l’affiliazione alla FIGC, la Federazione Italiana Giuoco Calcio, bisognerà attendere fino al 1920. Tra campionati di Serie C, ed altri campionati che furono disputati nelle serie minori, il Brindisi Calcio riesce ad ottenere l’ammissione d’ufficio alla Serie B dopo che, nella stagione 1945-1946, la squadra si era classificata al quinto posto nel campionato di Lega Centro-Sud di Serie C. La stagione 1946-1947, quella dell’esordio tra i cadetti, si chiude con un onorevole ottavo posto con 31 punti conquistati e con Remo Migliorini allenatore, ma già nella stagione successiva arriva purtroppo la retrocessione in Serie C dopo aver chiuso il torneo cadetto con appena 18 punti conquistati.
Seguono ben 25 anni di campionati che vengono disputati in altalena tra la Serie C e la Serie D prima di un nuovo acuto nella stagione 1971-1972 che vale la promozione in B grazie alla vittoria del girone C di Serie C con ben 55 punti realizzati. E’ questo il periodo d’oro del Brindisi Calcio con Franco Fanuzzi presidente e con Luis Vinicio in panchina che resterà anche nella stagione successiva permettendo al Brindisi Calcio di conquistare a fine stagione un sorprendente settimo posto.
Luis Vinicio lascia poi Brindisi per andare ad allenare prima il Napoli e poi la Lazio, e così arriva in panchina Gianni Di Marzio che riesce a mantenere la categoria solo grazie alla miglior differenza reti rispetto alla Reggina che scenderà invece in Serie C. Quello della stagione calcistica 1975-1976 è poi ad oggi il sesto ed ultimo campionato di calcio di Serie B che è stato disputato dal Brindisi Calcio. In quella stagione la squadra non andò infatti oltre il penultimo posto con 27 punti che valsero la retrocessione in Serie C insieme alla Reggiana ed al Piacenza.